Vznik a rozvoj krupinského gymnázia je nerozlučne spätý so spoločensko-ekonomickými podmienkami hontianskeho regiónu. Gymnázium bolo zriadené 1. septembra 1956 ako jedenásťročná stredná škola podľa zákona č.35/53 o jednotnom školstve. Škola bola umiestnená v budove Základnej deväťročnej školy na Fučíkovej ulici (dnes Školská ulica). Prvým riaditeľom sa stal Andrej Štrigner, učiteľ chémie a biológie.
Od školského roku 1960/1961 bola škola modifikovaná na strednú všeobecnovzdelávaciu školu s trojročným vzdelávacím cyklom.
V roku 1965 sa škola profilovala zo školy tzv. základného typu na školu s dvoma vyučovacími vetvami – prírodovednou a humanitnou. Účelom tejto diferenciácie bolo zohľadnenie záujmov žiakov.
Po desiatich rokoch existencie sa škola presťahovala do dnešnej budovy na ulici M.R. Štefánika, kde sídli dodnes. Ďalšia dôležitá reforma je spätá s 1. septembrom 1969, keď podľa zákona č.168/1968 Zb. o gymnáziách bolo zriadené Gymnázium v Krupine ako stredná všeobecnovzdelávacia škola so 4-ročným cyklom.
Polytechnizácia, hlavný princíp československej výchovno-vzdelávacej sústavy, sa prejavila v zavedení vyučovania bloku odborných predmetov základy strojárstva a základy ekonómie. Odbornú prax študenti vykonávali v krupinských podnikoch ZŤS a Jednota. Vyučovanie týchto predmetov bolo zrušené v roku 1990.
Významným medzníkom v histórii školy bol 1. september 1995, kedy bola otvorená prvá trieda osemročného gymnaziálneho štúdia, príma, zameraná na štúdium cudzích jazykov. Rok 2008 však znamenal začiatok zániku tejto formy štúdia v Krupine, pretože na základe odporúčania Ministerstva školstva utlmiť túto formu štúdia v menších mestách, zriaďovateľ krupinského gymnázia nepovolil otvoriť prímu. Preto v školskom roku 2014/2015 sa škola rozlúčila s poslednými absolventami osemročnej formy štúdia.
Pri príležitosti osláv 40. výročia založenia školy bol gymnáziu prepožičaný čestný názov Gymnázium Andreja Sládkoviča. Slávnostné odovzdanie dekrétu o prepožičaní čestného názvu, ktorý podpísala ministerka školstva Eva Slavkovská, sa uskutočnilo 3. novembra 1995.
Ďalším dôležitým dátumom v histórii školy bol 1. september 1993, kedy bola zriadená Obchodná akadémia v Krupine. Nachádzala sa v priestoroch gymnázia a okrem spoločných priestorov ju s gymnáziom spájalo spoločné riaditeľstvo a spoločný pedagogický zbor. Jej vznik si vyžiadali sociálno-ekonomické pomery hontianskeho regiónu po roku 1989. Po dvadsiatich rokoch existencie však tento typ školy nebol schopný čeliť celospoločenskému tlaku na redukciu obchodných akadémií, k čomu prispieval aj výrazne klesajúci záujem žiakov hontianskeho regiónu o štúdium na tomto type školy. Na konci školského roku 2013/2014 požiadal zriaďovateľ školy Banskobystrický samosprávny kraj Ministerstvo školstva o vyradenie Obchodnej akadémie zo siete škôl. Aby odbor obchodná akadémia v Krupine úplne nezanikol, stal sa súčasťou ponuky študijných odborov na Strednej odbornej škole v Krupine, ktorá sa zároveň premenovala na Strednú odbornú školu obchodu a služieb. 1. septembra 2014 Obchodná akadémia v Krupine definitívne zanikla.
Riaditelia Gymnázia Andreja Sládkoviča v Krupine:
- 1956 – 1960: Andrej Štrigner
- 1961 – 1969: Jozef Polievka
- 1970 – 1981: Daniel Svitáč
- 1982 – 1989: Ladislav Fonód
- 1990 – 1999: Mgr. Ján Školník
- 1999 – 06/2015: Mgr. Ján Slosiarik
- 07/2015 – 09/2015: Mgr. Vojtech Papp
- 10/2015 – 08/2017: Mgr. Monika Strehárová
- 09/2017: Mgr. Anna Borbuliaková
Na základe rozhodnutia MŠVVaM SR zo dňa 02. 04. 2025, sp. zn. 2025/7139:2-C2902 a vydania zriaďovacej listiny zriaďovateľa Banskobystrického samosprávneho kraja s účinnosťou od 01. septembra 2025 zriadená nová právnická osoba s názvom: Gymnázium Andreja Sládkoviča a Stredná odborná škola obchodu a služieb, so sídlom M. R. Štefánika 8, 963 01 Krupina.
